Filho de Netuno e da ninfa Thoosa, foi o mais gigantesco e o mais célebre dos cíclopes. Tendo se apaixonado pela nereida Galatéia, e vendo-a nos braços de Acis, esmagou este jovem pastor sob um rochedo. Galatéia conseguiu escapar à sua perseguição, atirando-se ao mar, onde se foi unir às suas irmãs nereidas. Segundo uma outra lenda, havendo uma tempestade atirado a embarcação de Ulisses às costas da Sicília, onde habitavam os cíclopes, Polifemo prendeu-o com os demais tripulantes e rebanhos de carneiro, e os encerrou em seu antro para os devorar; mas Ulisses, sem perder a calma, distraiu-o com narrações de episódios da guerra de Tróia, embriagou-o com vinho, e vasou-lhe o único olho. O cíclope, ao sentir-se ferido, deu urros assustadores, atraindo os moradores dos arredores; e quando estes, ao saberem do ocorrido, lhe perguntaram qual o nome do agresso, Polifemo respondeu-lhes chamar-se Ninguém, pois Ulisses dissera ser este o seu nome. Então, todos se convenceram tratar-se de um maluco, e se retiraram. Polifemo foi, em seguida, se colocar na entrada da caverna, para que os prisioneiros não lhes escapassem, e tomou tal posição que os carneiros, para irem pastar, tinham forçosamente que passar, um a um, entre as suas pernas, e sob o contacto das suas mãos; mas, Ulisses e os seus companheiros se amarraram por baixo dos carneiros, ou se cobriram com pele de carneiro, e assim conseguiram fugir.